Zespół łamliwego chromosomu X, określany też jako zespół kruchego chromosomu X, zespołem Martina-Belli lub skrótem: FraX (ang. fragile X syndrome) to jedna z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej u chłopców. Jak nazwa wskazuje, zespół ten jest spowodowany uszkodzeniem chromosomu płci X, a w szczególności mutacją genu FMR1. Skutkiem mutacji jest szeroki zakres niepełnosprawności intelektualnej, opóźnienie rozwoju mowy i języka, a także zaburzenia zachowania. Na chwilę obecną zespół jest niewyleczalny. Dziecko z zespołem FraX wymaga stałej opieki, a także wielospecjalistycznych konsultacji i leczenia objawowego.
Rozpowszechnienie zespołu
Częstość występowania zespołu FraX w Europie oszacowano następująco:
- mężczyźni: 1 : 4000
- kobiety: 1 : 8000
W Polsce zespół ten dotyczy:
- 1 : 1200-3600 mężczyzn,
- 1 : 4000-6000 kobiet.
Zatem niepełnosprawność intelektualna związana z łamliwym chromosomem X częściej dotyczy mężczyzn, co wynika z posiadanych chromosomów płci (kobiety mają po dwa chromosomy X, natomiast mężczyźni jeden chromosom X i jeden chromosom Y) oraz z mechanizmu dziedziczenia.
Należy też wiedzieć, że nosicielstwo permutacji („małej mutacji”) wśród kobiet wynosi 1:250 kobiet oraz 1 : 700 mężczyzn. Z pokolenia na pokolenie premutacja ulega wydłużaniu, co skutkuje występowaniem większej mutacji oraz wynikających z niej objawów niepełnosprawności intelektualnej.
Przyczyny i dziedziczenie
Przyczyną zespołu łamliwego chromosomu X jest mutacja dynamiczna w genie FMR1. Gen FMR1 jest zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu X i zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka FMRP (ang. fragile X mental retardation protein). Znajduje się ono w różnych tkankach organizmu, ale zwłaszcza w mózgu i gruczołach płciowych. Jego zadaniem jest tworzenie się połączeń między komórkami nerwowymi i ich plastyczność.
Mutacja FMR1 polega ona na powielaniu segmentu genu o sekwencji trzech nukleotydów: cytozyna-guanina-guanina (CGG). Premutacja, czyli 65-200 powtórzeń sekwencji CGG na ogół jest bezobjawowa tzn. nie powoduje zespołu FraX, ale może wiązać się z ryzykiem wystąpienia przedwczesnego wygasania funkcji jajników u kobiet oraz zespołu drżenia i ataksji u mężczyzn (rzadziej kobiet).
Cechuje ją jednak tendencja do powiększania się w kolejnych pokoleniach. Pełna mutacja genu FMR1 polega na występowaniu ponad 200 sekwencji CGG. Skutkuje to niepełnosprawnością intelektualną u wszystkich chłopców, którzy ją posiadają oraz u połowy obciążonych nią dziewczynek. U osób zdrowych, liczba powtórzeń CGG pozostaje na poziomie 6-59 powtórzeń.
Mutacja FMR1 jest dziedziczona w sposób dominujący i sprzężony z płcią. U mężczyzn charakteryzuje się pełną penetracją, co oznacza, że u każdego rozwiną się objawy zespołu.
Odziedziczenie wadliwego chromosomu X zależy więc od płci osoby posiadającej mutację. Mężczyźni przekażą go wszystkim swoim córkom, natomiast nie przekażą go swoim synom, którzy od ojca dziedziczą wyłącznie chromosom Y. Kobiety nosicielki, przekazują mutację statystycznej połowie swoich dzieci – zarówno córkom jak i synom, ponieważ kobieta zawsze przekazuje potomstwu chromosom X.
Przypadki FraX dziedziczone w sprzężeniu z chromosomem płci X, są obserwowane u mężczyzn z rodziny kobiety nosicielki np. jej braci, siostrzeńców, braci matki, kuzynów matki, czy też synów sióstr matki. Jeśli mutacja powodująca FraX wystąpiła po raz pierwszy w rodzinie, kluczowa jest diagnostyka genetyczna i ustalenie sposobu dziedziczenia, a także pochodzenia mutacji.
Objawy FraX
Jeśli wiadomo, że w rodzinie występuje zespół FraX, możliwe jest jego zdiagnozowanie już w 10. tygodniu życia płodowego. Wykonywane są inwazyjne badania prenatalne, co pozwala na przygotowanie rodziców i ich środowiska na potrzeby dziecka z łamliwym chromosomem X.
Jeśli jednak zespół pojawia się po raz pierwszy w rodzinie, wówczas bardzo trudno go wcześnie rozpoznać. U noworodków może nie występować żadne niepokojące odchylenie. Wynik w skali APGAR na ogół jest w normie. Dziecko zwykle rodzi się o czasie i ma prawidłową masę urodzeniową. W miarę przybywania miesięcy obserwuje się opóźnienie rozwoju fizycznego i mowy, obniżone napięcie mięśniowe, zaburzenia sensoryczne, autyzm, trudności w nauce i niepełnosprawność umysłową różnego stopnia, nadpobudliwość, a także cechy dysmorficzne w wyglądzie:
- długa, wąska twarz z wydatnym czołem,
- duże, odstające uszy,
- podniebienie wysoko wysklepione,,
- zapadnięta klatka piersiowa,
- nadmierna ruchomość stawów międzypaliczkowych rąk,
- powiększenie jąder u mężczyzn (po okresie dojrzewania),
- płaskostopie,
- delikatna skóra.
Występują też zaburzenia pamięci, funkcji wykonawczych, brak zdolności matematycznych i wzrokowo-przestrzennych. Dodatkowo mogą też pojawić się napady padaczkowe, nawracające infekcje ucha, a także niezwiązane z chorobą: alergie, czy nietolerancja mleka.
Możliwości leczenia
Dotychczas nie opracowano leczenia przyczynowego dla pacjentów z zespołem FraX. Prowadzone są terapie objawowe i wspierające, których celem jest maksymalne usamodzielnienie pacjentów i utrzymanie ich ogólnego dobrostanu.
Zalecane są konsultacje neurologiczne, psychologiczne, psychiatryczne, logopedyczne, a także fizjoterapia. Wdrażana jest psychoterapia behawioralna. Niezbędne jest podjęcie edukacji dostosowanej do możliwości pacjenta, a także integracji sensorycznej.
Jeśli objawy neuro-psychologiczne związane z zespołem utrudniają terapię zajęciową czy edukację, wdrażana jest farmakoterapia, której celem jest uspokojenie pacjenta, kontrola nadpobudliwości i agresji, poprawa koncentracji, poprawa samopoczucia.
Aktualnie trwają badania nad terapią przyczynową zespołu FraX, dzięki której możliwa będzie „naprawa molekularna” mutacji genetycznej wywołującej chorobę i tym samym niedopuszczenie do wystąpienia objawów chorobowych.
